De dermatologie is berucht om zijn fraaie nomenclatuur (naamgeving). In een periode dat er nog vrijwel geen onderzoeksmogelijkheden voorhanden waren, kregen tal van ziektebeelden beschrijvende benamingen mee; dikwijls omslachtig met vaak meerdere namen voor dezelfde aandoening. Dat dit tot verwarring kan leiden zal duidelijk zijn. In de loop der jaren hebben daarom diverse dermatologische namen een vereenvoudiging ondergaan. Andere dermatologische namen, b.v. mycosis fungoides, hebben zich weten te handhaven. Iedere arts zal evenwel, ondanks de “schimmelige” benaming, weten dat dit een primaire T-cel-reticulose van de huid betreft.
door drs.J.C.C.A. Lambers, dermatoloog
(met vertaling van de medische termen door Marike Wabbijn)
Toen Verneuil in 1854 een serie patiënten beschreef met abcesvormende ontstekingen in liezen en oksels, waarbij hij veronderstelde dat deze afwijkingen hun oorsprong vonden in de zweetklieren, heeft hij niet kunnen vermoeden welke misvattingen zijn publicatie bijna anderhalve eeuw later nog teweeg zou brengen. Nadat Schiefferdecker in 1922 de apocriene zweetklieren als boosdoener aanwees, werd de aandoening in de literatuur bekend als hidradenitis suppurativa. Het is bedroevend dat in 1998 in vooraanstaande medische tijdschriften nog steeds te moeten lezen dat hidradenitis suppurativa een chronisch recidiverend ontstekingsproces is, veroorzaakt door afsluiting van de apocriene zweetklierafvoergang, gevolgd door een bacteriële infectie. Al langere tijd is namelijk uit verschillende histologische studies duidelijk, dat de aandoening begint met de vorming van een hoornprop in de uitmonding van het haarfollikel-talgklier- complex. En slechts in een zeer beperkt percentage zijn de apocriene klieren in tweede instantie in de ontstekingsreactie opgenomen. Ook heeft microbiologisch onderzoek uitgewezen, dat kweken van een uitwasemingslucht uit verse afwijkingen in circa de helft van de gevallen steriel (=schoon, zonder bacteriën) blijven en dat bacteriën daardoor bij het activeren van de ontstekingsreactie vermoedelijk geen rol van betekenis spelen.
We hebben dus in eerste plaats te maken met een folliculaire hyperkeratinisatie (overproduktie van keratine in de follikel) met als gevolg een cysteus vasthouden van hoornmateriaal en talgvetten. Wanneer de cyste- wand zwakke plekken ontwikkelt en barst, komen hoorn, talg en haren vrij in de dermis en/of subcutis (de opperhuid en de huid daaronder) en zullen daar als ‘corpora aliena’ (Latijn voor vreemde lichamen, beter om hier te spreken van vreemde stoffen) een ontstekingsproces in gang zetten, vaak met een heftig en abcederend karakter. Er worden epitheelstrengen (epitheel = bovenste cellaag van de huid) geproduceerd in een vergeefse poging de vreemde stoffen opnieuw in te kapselen. De strengen kunnen verbindingen leggen met aangrenzende abcessen en uiteindelijk kan een uitgebreide haard met abcederende knopen en fistelgangen ontstaan. Kortom het betreft een in aanleg op acne gelijkende aandoening, waarvoor nu, vanwege de ligging in voornamelijk huidplooigebieden, de naam ‘acne inversa’ wordt voorgesteld.
Opmerkelijk is dat acne inversa regelmatig samen optreedt met andere ontstekingen, die eveneens veroorzaakt worden door een folliculaire afsluiting, namelijk acne conglobata (zeer ernstige vorm van acne), perifolliculitis capitis abcedens et suffodiens (puist- en abcesvorming op de hoofdhuid) (over fraaie namen gesproken!) en de sinus pilonidalis (haarnetcyste in de bilspleet). Men spreekt in dit verband wel eens van een acne tetrade. Voor de praktijk is het daarom van belang om patiënten die zich met één van deze ziektebeelden presenteren ook op de aanwezigheid van de andere verwante manifestaties te onderzoeken.
Acne inversa onderscheidt zich op diverse punten van acne vulgaris (gewone acne). Acne inversa doet zich doorgaans pas voor na de leeftijd van 25 jaar; het aantal en de activiteit van de talgklieren is niet toegenomen, d.w.z. er is een normale talguitscheiding; en de Propionibacterium acnes -één van de belangrijkste bacteriën die aanzet tot ontstekingen bij acne vulgaris – kan niet worden aangetoond. Er lijkt dus sprake te zijn van een geheel ander ziekteverwekkend mechanisme.
Vanwege de plaats van de afwijkingen bij acne inversa ligt het voor de hand in eerste instantie te denken aan uitlokkende mechanische invloeden. De huid in de plooien is vochtig en in combinatie met nauwsluitende kleding, irriterende effecten van antitranspirantia, deodorant e.d. kunnen door het verweekte epitheel (bovenste cellaag van de huid) op eenvoudige wijze de follikelmonden worden afgesloten. In 1955 toonden Shelley en Cahn reeds aan, dat d.m.v. afplakken met tape-verband acne inversa huidafwijkingen konden worden uitgelokt. Recent werd het optreden van acné inversa infiltraten beschreven onder een stoma-plaque. Ook het gegeven, dat acne inversa vaker wordt gezien bij patiënten met een overgewicht sluit aan bij deze mechanische hypothese.
Het spreekt vanzelf, dat afsluiting van het follikelepitheel alléén een onvoldoende voorwaarde is voor de ontwikkeling van acne inversa, anders zou de aandoening algemeen voorkomen. Het lijkt aannemelijk, dat er daarnaast een erfelijke aanleg bestaat voor de vorming van meeeters en die er tevens toe leidt, dat cellen van het epitheel (keratinocyten, opperhuidcellen) en mogelijk ook van de dermis (fibroblasten en endotheelcellen) makkelijker dan normaal “geprikkeld” kunnen worden tot de productie van proinflammatoire cytokines (Il-1 en IL-6) (cytokines zijn eiwitten die informatie van cel tot cel kunnen doorgeven en die met andere stoffen een complex vormen en zo dienen als biologische afweer). Anders gezegd, dat er een erfelijke aanleg bestaat die ervoor zorgt, dat een ontstekingsreactie gemakkelijk op gang komt en ook heftiger verloopt. De inflammatoire cytokines promoten de aanvoer van ontstekingscellen uit de bloedbaan en spelen een centrale rol bij de activatie van T-cellen, die op hun beurt worden aangezet tot cytokineproductie.
Er zijn weinig betrouwbare epidemiologische studies voorhanden, maar acne inversa wordt vaker gerapporteerd bij 2 of meer mensen binnen dezelfde familie. De aanwezigheid van HLA-Al en HLA-B8, die tot expressie komen op cellen, lijkt een voorbestemming voor een ernstig verloop van de aandoening. Opmerkelijk in dit verband is ook het betrekkelijk grote aantal publicaties over het samengaan van acne inversa met de ziekte van Crohn; ook dit pleit voor het bestaan van een erfelijke aanleg tot het ontwikkelen van immunologische ontstekingsreacties. Het is verleidelijk om de met o.a. de ziekte van Crohn geassocieerde pyoderma gangrenosum op één lijn te plaatsen met acne inversa.
In tegenstelling tot hun betekenis bij acne vulgaris en acne conglobata lijken androgene (mannelijke) hormonen nauwelijks een rol te spelen bij het op gang brengen of onderhouden van de ontstekingsreacties bij acne inversa. Hetgeen in het licht van een normale talgklieractiviteit ook niet vreemd is. In vrijwel alle onderzoeken worden er onder vrouwelijke patiënten niet méér mannelijke kenmerken gevonden dan in controlegroepen. Serumspiegels blijken voor testosteron, SHBG en DHAS (andere mannelijke hormonen) niet afwijkend. Evenmin is er een duidelijke relatie met de cyclus of met de zwangerschap. Dit neemt niet weg dat enkele onderzoekers een gunstige reactie hebben beschreven van toediening van antiandrogenen (cyproteronacetaat, o.a. Diane-35). Misschien dat bij bepaalde patiënten een verhoogde perifere gevoeligheid van de androgeenreceptoren aanwezig is, maar onduidelijk blijft dan nog op welke wijze deze het ontstekingsmechanisme beïnvloedt.
Ervan uitgaand, dat we bij acne inversa in de eerste plaats te maken hebben met een steriele immunologische ontstekingsreactie, is het in latere fasen, wanneer er langer bestaande abcederende (abcesvormende), ulcererende (zwerende) en fistelende (gangenvormende) processen in het spel zijn, vanzelfsprekend dat er vervolgens bacteriële infecties optreden. Deze zullen op hun beurt de ontstekingsreactie verder versterken. Bepaalde bacterie-stammen – voornamelijk Streptococcen en Staphylococcen – zijn in staat zogenaamde superantigenen te produceren. Deze superantigenen binden zich aan het MHC kl II-molecuul van antigeenpresenterende (o.a. op de opruimcellen van ons lichaam) cellen en ‘verbinden’ deze op aspecifieke wijze met T-cellen. Aldus komt er een polyclonale T-cel activatie (veel T-cellen doen mee) tot stand, die over een breed front de ontstekingsreactie nog verder verergert.
De laatste tijd worden we opmerkelijk dikwijls benaderd door leden van de Hidradenitis Patiënten Vereniging met de vraag of er mogelijk een samenhang bestaat tussen hun huidontstekingen en hun veelal onduidelijke gewrichtsklachten. Het is in l987 de verdienste van Chamot et al. geweest om een aantal elkaar overlappende aandoeningen, gekenmerkt door een combinatie van rheumatische en dermatologische klachten, onder één noemer te brengen. Hij introduceerde het SAPHO-syndroom, waarbij het acroniem SAPHO staat voor Synovitis (gewrichtsvliesontsteking), Acne, Pustulosis (puistvorming), Hyperostose (botuitwas) en Ostitis (botontsteking). De dermatologische aandoeningen die tot dit syndroom worden gerekend zijn psoriasis pustulosa (vorm van psoriasis waarbij puistvorming optreedt), pustulosis palmoplantaris (puistvorming op handpalmen en voetzolen), psoriasis vulgaris (gewone psoriasis), acne fulminans (vlammende acne), acne conglobata (zeer ernstige vorm van acne) en hidradenitis suppurativa.
De literatuur levert ons geen gegevens aan, maar het is uitdagend te filosoferen over een gemeenschappelijk onderliggend ontstekingsmechanisme. Bij alle chronische ontstekingen, zeker die met een granulomateuze (afweercellen) component, worden weefselmacrophagen en bloedmacrophagen (monocyten; opruimcellen) gestimuleerd tot de productie van TNF(alpha). Deze productie kan nog worden opgezweept door de aanwezigheid van bacteriële superantigenen. Omdat TNF(alpha) momenteel wordt beschouwd als het oorzakelijk cytokine voor het optreden van synovitis (gewrichtsvliesontsteking) bij patiënten met Rheumatische Arthritis, speelt het bij patiënten met een SAPHO-syndroom mogelijk een centrale rol.
In het licht van de hierboven beschreven, deels veronderstelde oorzakelijke achtergronden van acne inversa, zal nu een beschouwing worden gegeven over de therapeutische betekenis van enkele frequent voorgeschreven geneesmiddelengroepen. Het spreekt vanzelf dat elke behandeling begint met het geven van algemene adviezen zoals het handhaven van een redelijke hygiënische standaard, het vermijden van nauwsluitende kleding, irritantia e.d.
Antibiotica: deze worden doorgaans klakkeloos ingezet, met wisselend succes. In de acute ontstekingsfase kunnen tetracylines (en afgeleiden) en erythromycine effectief zijn; niet vanwege hun antibiotische werking (het betreft immers dikwijls een steriele ontsteking) maar door hun remmend effect op het binnentreden van afweercellen in het aangedane weefsel. Dit remmend effect moet niet worden onderschat. Omgekeerd is n.l. regelmatig beschreven dat medicamenten die het binnentreden van afweercellen kunnen stimuleren, b.v. lithiumzouten, een acne inversa kunnen uitlokken. Met eenzelfde effect moet eventueel rekening worden gehouden bij het toedienen van granulocyt-koloniestimulerende factoren, al ben ik dit in de literatuur nog niet tegengekomen.Alle andere antibiotica hebben alleen zin, wanneer er sprake is van een tweede infectie met cellulitis en er een ziekmakende verwekker kan worden gekweekt.
Retinoïden: van isotretinoïne (Roaccutane), dat bij ernstige vormen van acne vulgaris en acne conglobata zeer effectief is, wordt slechts sporadisch een gedeeltelijke verbetering bij acne inversa beschreven. Omdat isotretinoine in eerste instantie de talgklierproductie remt en bij acne inversa de talguitscheiding geheel normaal is, zijn de matige behandelingsresultaten te begrijpen. In de weinige gevallen dat er een gunstig effect van isotretinoine is aangetoond, berustte dit waarschijnlijk op de tevens beschreven anti-ontstekings eigenschappen. Ook is gebleken, dat isotretinoine een bijzonder sterke remming op de kolonisatie van gramnegatieve bacteriën heeft.
Acitretine (Neotigason), dat geen enkel remmend effect heeft op de talgklieractiviteit en derhalve bij de behandeling van de “gewone” acne van geen enkele waarde is, lijkt afgaande op de literatuur vaker een therapeutisch resultaat te geven dan isotretonoine. Acitretine werkt met name op het epitheel (bovenste cellaag van de huid) van epidermis (opperhuid) en de daaraan verbonden follikels en heeft vermoedelijk een remmende werking op de mee-etervorming.
Recente onderzoeken hebben echter ook aangetoond dat tretinoine zowel anti-ontstekings als immuunnodulerende eigenschappen bezit. Bij acnehuidafwijkingen dringen voornamelijk CD4+ T-helperlymfocyten binnen. Een T-helper1 response (productie van IFN(gamma) en IL-2) lijkt betrokken bij het ontstaan van acne afwijkingen, terwijl een T-helper2 response (productie van IL-4, IL-5 en IL-10) juist bij de genezing van acne een rol lijkt te spelen. Tretinoine is in staat in vitro de aanmaak van IFN(gamma) af te remmen en die van IL-5 te stimuleren. Kortom, het kan een switch van een THl naar een TH2 response bewerkstelligen. Daarnaast remt tretinoine in keratinocyten (opperhuidcellen) de productie van IL-6. Uit onderzoek bij psoriasis was reeds bekend dat ook de productie van het proinflammatoire IL-1 wordt geblokkeerd. Tezamen hebben IL-1 en IL-6 een centrale en sturende rol bij het binnendringen van ontstekingscellen. Deze binnenkomst lijkt dus door tretinoine te kunnen worden geremd. Tenslotte is het mogelijk dat IL-6 remming de ontwikkeling van keratinocyten (opperhuidcellen) afremt en aldus het comedolytisch effect van tretinoine wordt versterkt.
Anti-androgenen: zowel de haarfollikel als de talgklier zijn androgeengevoelig. Omdat acne inversa pas na de puberteit begint, er geen verhoogde talgproductie kan worden aangetoond, de androgene hormoonspiegels normaal zijn en aanwijzingen voor een perifeer verhoogde androgeenreceptorgevoeligheid ontbreken, is er geen duidelijke rol weggelegd voor een betrekking met hormonen. Dit neemt niet weg dat er een aantal publicaties bestaat, waarin gunstige effecten van antiandrogenen (cyproteronacetaat, o.a. Diane-35) worden beschreven. Daartegenover staat echter een artikel dat juist een positieve werking van androgeentherapie vermeldt.
Anti-inflammatoire middelen en immunosuppressiva (anti-ontstekingsmiddelen en afweeronderdrukkende middelen): wanneer onze hypothese juist is en de kern van acne inversa is gelegen in een gestoord verlopende ontstekings- en cellulaire afweerreactie, ligt er een uitgebreid terrein braak aan mogelijk effectieve medicamenten. De tetracyclines (en afgeleiden) en erythromycine als antiontstekings middelen werden reeds hierboven genoemd. De gunstige werking van corticosteroid therapie (zowel in de afwijking gebracht als via de bloedbaan) is herhaaldelijk beschreven en ook ciclosporine blijkt diverse malen met succes te zijn toegepast.
Andere kandidaten, waarover bij acne inversa nog geen literatuurgegevens bekend zijn, maar die een onderzoek in trialverband verdienen zijn enkele antimetabolieten (azathioprine, methotrexaat), alkylerende agentia (cyclofosfamide, mycofenolzuur) de nieuwe cyclische immunosuppressiva (afweeronderdrukkers) (tacrolimus, ascomycine, rapamycine) en diversen (pentoxifylline, thalidomide, clofazimine, salazopyrine, antimalaria-middelen). Ook een immuunmodulerende UV-behandeling kan worden overwogen (PUVA of UVB + retinoiden).
Chirurgische benadering: wanneer er sprake is van een langer bestaande aandoening met veelvuldige abcesvormende ontstekingshaarden en met elkaar in verbinding staande fistelgangen – een toestand waarin we helaas de meeste patiënten voor het eerst zien – komt als eerste een chirurgische behandeling in aanmerking. Doel hierbij is alle bestaande fistelgangen op de sporen en bloot te leggen en alle vreemde stoffen als epitheelflarden (epitheel = bovenste cellaag van de huid), hoornmateriaal, talgvetten en haarresten te verwijderen. Op de in sommige gevallen noodzakelijk uitgebreide totale verwijdering zal hier niet nader ingegaan worden. Merendeels voeren we een eenvoudige marsupialisatie uit, die ook wel bekend staat als de de-roofing techniek. Hierbij worden het dak van de ontstoken cystes en fistelgangen verwijderd, hetzij met mes en prepareerschaartje, hetzij met de electrische lus, terwijl onlangs ook goede resultaten zijn beschreven van de-roofing door middel van CO2-lasercoagulatie. De essentie van de de-roofing techniek ligt in het feit dat het epitheel (bovenste cellaag van de huid) van de bodem van cyste en fistelgangen ongemoeid wordt gelaten en voor een betrekkelijk snelle sluiting per secundam zorgdraagt. Bij actief ontstoken lesies is het vaak moeilijk dit restepitheel te onderscheiden en het lijkt daarom aanbevelenswaardig om voor de operatie de patiënt vóór te behandelen met antiontstekings middelen. Wij geven bij actieve ontstekingen doorgaans tetracyclines (doxycycline, minocycline), erythromycine en/of acitretine. Ook van voorbehandeling met isotretonoine zijn redelijke resultaten beschreven. Zelfs na minitieus uitgevoerde ingrepen doen zich toch nog regelmatig voor patiënt en behandelaar frustrerende recidieven voor; het gevolg van over het hoofd geziene fistelgangetjes of resterende vreemde stoffen. In deze gevallen lijkt het verstandig eerst een afweermodulerende therapie te proberen alvorens tot een nieuwe operatieve ingreep te besluiten.
Omdat onze maatschap een adviserende functie vervult voor de landelijke Hidradenitis Suppurativa Patiënten Vereniging worden in onze praktijk gemiddeld meer patiënten met acne inversa gezien dan elders. Van deze ‘bevoorrechte’ positie zullen we trachten gebruik te maken met name wat betreft pilot-onderzoek naar de therapeutische waarde van de diverse beschikbare en nog niet eerder toegepaste immuunmodulerende middelen.
